研究发现PHGDH表达随着阿尔茨海默病病理和症状的进展而增加

这些发现也促使人们对使用含有氨基酸丝氨酸的膳食补充剂作为阿尔茨海默病的补救措施提出警告。研究人员警告说，由于PHGDH是生产丝氨酸的一种关键酶，在阿尔茨海默病患者中发现的PHGDH表达量增加表明大脑中丝氨酸的生产速度也在增加，因此，服用额外的丝氨酸可能没有益处。

由加州大学圣迭戈分校雅各布斯工程学院的生物工程教授钟声和加州大学圣迭戈分校医学院的神经科学教授陈栩领导的研究人员于2022年5月3日在《细胞代谢》杂志上发表了他们的发现。

这项新研究建立在钟声及其同事的早期工作基础上，他们首次发现PHGDH是阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。研究人员分析了老年人的血液样本，发现在阿尔茨海默病患者以及健康人被诊断为该疾病前约两年，PHGDH的基因表达急剧增加。

这些结果是有希望的，研究人员很好奇这种增加是否能与大脑联系起来。在他们的新研究中，他们表明情况确实如此。

钟教授说：“令人激动的是，我们以前发现的血液生物标志物现在得到了大脑数据的证实。现在我们有强有力的证据表明，我们在人类血液中看到的变化与阿尔茨海默病的大脑变化直接相关。”

研究人员分析了从死后人类大脑中收集的基因数据，这些数据来自四个不同的研究队列，每个队列由40至50名50岁及以上的人组成。这些受试者包括阿尔茨海默病患者、所谓的"无症状"者（没有认知问题和没有阿尔茨海默病诊断的人，但其死后大脑分析显示有阿尔茨海默病相关变化的早期迹象）和健康对照。

结果显示，与健康对照组相比，所有四个队列中的阿尔茨海默病患者和无症状者的PHGDH表达量一致增加。此外，疾病越晚期，表达水平越高。在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中也观察到这种趋势。

研究人员还将受试者的PHGDH表达水平与他们在两种不同的临床评估中的得分进行了比较：痴呆评分表（对一个人的记忆和认知能力进行评分）和Braak分期（根据大脑的病理情况对阿尔茨海默病的严重程度进行评分。结果显示，分数越差，PHGDH在大脑中的表达就越高。）

钟教授说：“该基因的表达水平与一个人的认知能力和疾病病理直接相关，这一事实非常了不起。能够通过单一的分子测量来量化这两个复杂的指标，有可能使阿尔茨海默病的诊断和监测进展变得更加简单。”

该研究结果对丝氨酸补充剂产生了影响，这些补充剂被宣传为改善记忆和认知功能。负责在体内制造丝氨酸的关键角色是PHGDH。一些研究人员提出，PHGDH的表达在阿尔茨海默病中会减少，而提高丝氨酸的摄入量可能有助于治疗和预防。临床试验已经在进行，以测试在经历认知能力下降的老年人中的丝氨酸治疗。

但由于他们的数据一直显示PHGDH在阿尔茨海默病中的表达增加，研究人员认为丝氨酸的生产可能在这种疾病中增加，这与其他一些团体的说法相反。

共同第一作者Riccardo Calandrelli说：“任何希望推荐或服用丝氨酸以减轻阿尔茨海默病症状的人都应该谨慎行事。”

研究人员希望研究改变PHGDH基因表达将如何影响疾病的结果。这种方法可能会导致新的阿尔茨海默病治疗方法。

由钟教授共同创立的生物技术初创公司Genemo，正在努力开发一种PHGDH血液测试，用于早期检测阿尔茨海默病。