5表速览权威专家共识：初诊卵巢癌BRCA突变/HRR缺陷的检测

约50%高级别浆液性卵巢癌存在同源重组修复（HRR）缺陷。HRR 缺陷卵巢癌通常对PARP抑制剂较为敏感。目前的指南推荐了一系列基因检测方法，以确定卵巢癌对 PARP抑制剂敏感的预测因子并确定遗传易感性。来自欧洲各地的多学科专家小组为新诊断晚期卵巢癌患者的BRCA突变和 HRR 缺陷检测提供了明确指导建议。

HRR是实现双链 DNA 断裂无错误修复的关键信号通路

卵巢癌是发达国家所有妇科癌症的首要死因。手术减瘤和以铂类和紫杉烷类为基础的化疗使高达 75% 的患者达到完全临床缓解，卵巢癌患者的 5 年生存率约为 30%。在正常细胞中，DNA 损伤会持续发生。如果不修复，这种损伤可能会导致基因突变，因此，细胞需要复杂的修复途径以维持基因组的完整性。HRR 是实现双链 DNA 断裂无错误修复的关键信号通路。HRR 依赖于许多蛋白质，包括BRCA1和BRCA2、Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN)复合物、CtIP、MRE11、RAD51、ATM、H2AX、PALB2、RPA、RAD52等蛋白。

BRCA是遗传性卵巢癌的关键基因

目前，遗传性卵巢癌仍被认为是由BRCA1和BRCA2突变导致，而DNA 错配修复(MMR) 基因突变的贡献较小。此外，编码功能性 HRR 所必需的多种蛋白质辅助因子的基因若发生突变也可能导致遗传性卵巢癌。因HRR功能异常导致的 DNA 损伤修复缺陷被称为HRR 缺陷。

HRR缺陷患者对PARP抑制剂敏感

研究显示，高达 30% 的高级别浆液性卵巢癌存在胚系或体细胞HRR 突变。值得注意的是，13%-21% 患者存在胚系BRCA1/2突变，另外6%存在体细胞BRCA1/2突变。对于因BRCA1/2突变引起的HRR缺陷患者，治疗选择包括PARP抑制剂和其他可能的靶向治疗。预计多达一半的高级别浆液性卵巢癌存在 HRR 缺陷，此类 HRR 缺陷卵巢癌通常对含铂化疗有应答，并对 PARP抑制剂敏感。因此， HRR 缺陷检测的管理对患者至关重要。

国际指南推荐

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 建议新诊断上皮性卵巢癌患者都应接受BRCA1/2突变及其他已知的卵巢癌易感基因的胚系突变检测。并进一步提出建议，对于不存在BRCA1/2胚系突变患者，应检测BRCA1 /2和其他常见基因的体细胞突变。妇科肿瘤学会(SGO) 建议对所有上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者进行BRCA1/2突变检测，即使在无家族史的情况下。欧洲妇科肿瘤学会 (ESGO) /欧洲内科肿瘤学会 (ESMO) 联合指南建议对所有非黏液性卵巢癌患者进行BRCA1/2突变检测。目前 ESMO 和 ASCO 指南均指出，HRR 缺陷可预测 PARP抑制剂的获益，但指南也指出非BRCA突变的 HRR 突变不足以指导 PARP抑制剂在高级别浆液性卵巢癌中的使用。表 1 诊断为卵巢癌之后的 BRCA 突变检测

研究已证实，BRCA1/2突变可导致HRR缺陷。胚系BRCA1突变患者的累积卵巢癌风险为 39%~ 65%，而胚系BRCA2突变患者为 11%~ 37%；相比之下，普通人群女性卵巢癌风险仅为 1.4%。如上所述，ESMO-ESGO、ASCO 和 SGO 关于检测BRCA突变状态的建议并不完全一致。但建议主要基于：胚系突变对家庭成员的临床意义，以及BRCA突变的预后意义，例如，BRCA突变对靶向治疗包括PARP抑制剂敏感。表 2 HRR缺陷的检测

表 3 HRR突变（非BRCA）的检测

研究发现，13%-28%卵巢癌患者存在卵巢癌风险基因的可遗传突变，建议对所有此类患者进行胚系基因突变检测，理想情况下，提前进行遗传咨询。研究还发现，50%高级别浆液性卵巢癌以 HRR缺陷为特征。因此，除了BRCA突变外，HRR 缺陷也可能由于HRR 相关其他基因的胚系和体细胞突变导致。研究显示，卵巢癌风险与多个基因相关，例如BRIP1、BARD1、PALB2、NBN、RAD51C和RAD51D。表 4 错配修复（MMR）基因突变

与同源重组信号通路类似，MMR 信号通路在 DNA 损伤修复中也发挥重要作用。MMR 缺陷在高级别浆液性癌中很少见，但存在于约 5%-10% 的子宫内膜异位症引起的卵巢透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌中。表 5 临床基因检测

参考文献Vergote I, González-Martín A, Ray-Coquard I, Harter P, Colombo N, Pujol P, Lorusso D, Mirza MR, Brasiuniene B, Madry R, Brenton JD, Ausems MGEM, Büttner R, Lambrechts D, on behalf of the European experts consensus group, European Experts Consensus: BRCA/Homologous Recombination Deficiency Testing in First-Line Ovarian Cancer, Annals of Oncology (2021), doi: https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.013.