新研究发现帕金森病和路易氏体痴呆的可能驱动因素

这一发现发表在2022年2月的《The Jorunal of Neuroscience》上，其为帕金森病的进展提供了一个明确的、可测试的假设并可能导致能显著减缓甚至停止的治疗方法。

这项研究报告的论文第一作者、Step家族捐赠主席、神经变性新药中心创始联合主任、斯克利普斯研究所分子医学系教授Stuart Lipton博士说道：“我们认为我们关于这一明显的疾病驱动过程的发现对于开发能够具体抑制疾病在大脑中扩散过程的化合物非常重要。”

帕金森病影响着美国约一百万人。它的精确触发因素尚不清楚，但它需要神经元在关键的大脑区域中以特有的顺序死亡。中脑中一小部分产生多巴胺的神经元的死亡导致了典型帕金森病颤抖和其他运动障碍。对其他脑区的伤害则会导致各种其他疾病症状，包括帕金森病晚期的痴呆症。一种密切相关的综合征，其痴呆发生在疾病过程的早期被称为路易体痴呆(LBD)在美国影响约140万人。

在这两种疾病中，受影响的神经元含有异常的蛋白质聚集--被称为路易体，其主要成分是一种叫做α-突触蛋白的蛋白质。先前的研究表明，在帕金森病和LBD中，α-突触蛋白聚集物可以从神经元扩散到神经元，这显然是通过大脑传递疾病过程。但确切地说，α-突触核蛋白聚集物是如何以这种方式建立和扩散的却一直不清楚。

斯克利普斯实验室和其他人在先前的研究中发现的一条线索是，帕金森病/LBD的疾病过程会产生高度活性的含氮分子，齐总包括一氧化氮。原则上，这些活性氮分子可能会破坏重要的细胞系统，包括通常使蛋白质聚集得到控制的“管家”系统。

在这项新研究中，斯克利普斯研究所的研究小组通过显示一种叫做S-亚硝基化的氮分子反应可以影响一种叫做p62的重要细胞蛋白并引发α-突触核蛋白聚集的堆积和扩散，从而证明了这种想法的正确性。

p62蛋白通常会协助自噬，这是一个废物管理系统，它可以帮助细胞摆脱潜在的有害蛋白质聚集物。研究人员发现，在帕金森病的细胞和动物模型中，p62在受影响的神经元中被S-亚硝基化的程度异常高。p62的这种改变抑制了自噬并引发了α-突触核蛋白聚集物的堆积。聚集物的堆积反过来又会引起受影响的神经元分泌聚集物，其中一些聚集物则会被附近的神经元吸收。

研究报告的第一作者、利普顿实验室的科学家Chang-Ki Oh博士说道：“我们观察到的过程似乎跟帕金森病和LBD大脑中的情况非常相似。”

研究人员还测试了LBD患者的死后大脑，并再次发现S-亚硝基化p62的水平在受影响的大脑区域异常地高--支持了这一过程发生在人类身上的想法。

Lipton和Oh称，蛋白质的S-亚硝基化在许多细胞压力的情况下变得更有可能，包括蛋白质聚集的存在。因此，p62的这种化学修饰可能是自我强化过程中的一个关键因素，它不仅使脑细胞的压力超过其极限而且还将压力源扩散到其他脑细胞。

该团队现在正努力开发类似药物的化合物，从而专门抑制p62的S-亚硝基化。Lipton表示，尽管开发这种化合物作为潜在的商业药物需要数年时间，但原则上它们可以减缓帕金森/LBD的进程或防止其在开始后在大脑中进一步扩散。